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交易从何而来？
最近国内医药行业的反腐行动正行进地轰轰烈烈，而在另一条赛道，创新药企们也正面临新的关卡。
【资料图】
今年前七个月，风高浪急的创新药出海之路好像并不顺利，不断有创新药药企宣布“重新获得”几年前达成交易产品的海外开发及商业化权益。直白一点说，这实际意味着海外药企宁愿放弃权益而退回产品专利，也就是投资者眼中国内创新药物遭到跨国药企退货的实例。
据不完全统计，在今年被退回的项目中，既有头部企业百济神州、加科思、基石药业尚处于研发状态的项目，也有诺城健华已经获批进入国内医保的BTK抑制剂奥布替尼（用于治疗血液肿瘤及自身免疫性疾病）。
想要理解这种“退货”现象的出现，必须要先了解交易产生的背景。对于国内大部分药企来说，开拓全球市场的难度极高。一家成都创新药企合伙人曾指明，国内创新药产品国际化一直面临两个问题，一是资金不足，二是政治风险。
“在海外上市就要到国外做实验，做个临床就要花费10亿元乃至20亿元！像我们这个级别的收入就做不了这个事；政治风险在于，我们的医药政策和海外略有不同，光是获得当地监管机构的批准就有很大风险。除非我们所有环节都在海外做，那就又回到第一个问题了——投入太大，头部公司也不全然具备这种条件。”
因此，越来越多希望在创新与盈利之间达到相对平衡的药企开始授出产品跨境权益（License-out）给跨国大药企，让他们来做全球市场。License-out简单来讲就是国内药企向引入方收取费用，将临床不同阶段的创新药产品的后续开发及商业化权益对外授权，这一模式也自2020年前后成了国内药企为产品寻求海外市场的主流方式。
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规模扩大后难以避免
中国国产创新药出海自起步以来，已经过去了二十余年，而药企出海热情被点燃也不过是最近两三年的事情。
天风证券医药行业分析师杨松将国产创新药出海历程划分为两个阶段，第一阶段也就是2010年至2019年，那十年间我国出海产品数量总和还不到20个，且多集中于肿瘤治疗领域；而在2020年前后，药企研发管线愈发成熟，药企出海以及国际BD（商务拓展）授权产品数量增长明显，涉及领域越来越宽泛，2022年国内创新药License-out的数量就达到了50项。“产品出海”跻身为创新药企业绩增长的主要途径之一。
根据license-out总金额排名的前6名 图源：企查查
不过他也指出，相比于欧美等成熟市场，中国创新药整体研发水平稍差，但优势在于开发规模大，“这么大的规模总会有优质项目涌现，所以才会吸引众多跨国药企的关注”。
行业机构Citeline今年6月发布了《2023年医药研发年度回顾》，报告中显示，截至2023年1月，国内正在开发中的药物管线达到5033个，占全球总管线的23.6%，仅次于美国，位列全球第二。
而今年上半年，几家药企接连遭遇“被退货”事件，是否意味着国产创新药出海格局生变？
尽管和往年相比，国内创新药企License-out被动收回的项目确实有所增多，但接受采访的业内人士均认为，考虑到产品、跨国药企不同的境况，几个个例并不能说明“退货”正在成为某种趋势。
从跨国药企的角度来说，每次选择退回权益的理由或境况都有不同。有因为内部资产调整，因此放弃某条管线研发的案例；也有因为收购合并其他企业后，既有管线项目与License-in项目重复，因此终止跨境权益授权的，比如恒瑞医药2018年与美国Incyte公司终止的PD-1海外授权项目。当然，在更多情况下，具体的退回理由并不会公之于众。
国内创新药license-out数量变化 图源：企查查
而置于大环境下看，在国内创新药行业遇冷的同时，最卷的美国生物制药产业也在经历着美联储加息后的行业下行周期，因此，大型跨国药企面对药品权益交易自然会更加谨慎。
一位医药行业的私募人士则认为，所谓的退货是交易增多后的必然现象，毕竟光是今年上半年，就有超过20家中国生物制药企业授出了产品跨境权益，转让金额也屡创新高，总规模已经达到120亿美元，且其中至少5起交易总金额超过10亿美元。
但是这样的情况频发仍然会为创新药企带来不利影响，尤其是在估值方面。“现在我们看一个企业的License-out不会只看总金额，更多的是要看首付款占比，如果大比例的收益都是在后期的商业化分成中，那投资人肯定也不会对这个项目抱有太高期待，毕竟合约过几年可能就撤回了。”上述私募投资人士说道。
首付款金额成估值重要标准
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当出海成为必选项
即便这条“曲线出海”的路线充满不确定性，国内创新药企也不可能放弃。
自2021年下半年开始，中国创新药一级、二级市场遭遇全面收缩，资本市场反应冷淡，需要高投入的行业只能做减法。近两年来，A股创新药指数、恒生香港上市生物科技指数一路走跌，至今未能形成有效反弹，市场的投融资活动同样明显降温，而创新药研发向来投入极大。
北京大学全球健康发展研究院院长刘国恩在对中国几十家创新药企调研之后，得出一组数据，“我国创新药物的研发时长大概在120个月（10年）左右，一个成功的创新药物研发总投入预估在2.15亿美元左右”。
部分创新药企一旦没了融资渠道，同时又无法通过国内市场实现预期回报，那么就只有考虑出海或者完全不考虑商业化，只做研发也就是CXO，再将研发成果卖给大型药企。
上述成都创新药企合伙人曾在今年6月告诉记者，创新药行业的固有逻辑是“高风险、高投入、高获益、长周期”，但在现阶段很难完全走通。
医保“灵魂砍价”上热搜
“现在的问题是商保发展不足，医保准入砍价又大幅降低利润，再加上医院准入环节困难……各种操作都是在倒逼国内创新药产品出海。”他还透露，考虑到成本回收与预期收益，现在无论是新型的生物医药企业还是转型中的传统药企，都是早早为出海准备，比如在开发立项阶段就在中美市场同时进行药品申报，同时申请上市等。
杨松解释，“中美双报”的难点在于不同的机制，企业需要适应不同的程序。例如在审评申报机制方面，FDA（美国食品药品监督管理局）采用“直接申报、一级审评”机制，我国则采取“多次申报，二级审评”；审评原则方面，FDA对于新药临床研究审批的技术要求比较宽松，实行“宽进严出”制，而我国则采用“严进严出”制，退审主要集中在临床研究申请阶段。为了更容易在欧美完成药品的申请、注册，国内药企也倾向于寻求跨国药企背书。
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判断和药品质量一样重要
新药研发阶段本身就充满了不确定性，尽管跨国药企对于有价值的产品线更为敏感，但也不能保证收购一款产品的顺利上市。想要与长于全球销售的跨国药企合作，我国创新药企现在能做的一是在立项阶段就密切关注海外龙头企业研发及商业动向，二是要提高自研药品的临床数据。
根据制药行业情报智库Pharmapremia一项基于临床试验的统计数据，药品一期临床研究成功率一般在52.0%，二期临床失败率最高，成功率仅28.9%，即便通过了二期临床试验，三期临床试验的成功率也仅为57.8%，最终能够走向市场、惠及患者的药物数量本就是凤毛麟角。
部分国产创新药收回权益
如果药企在二期临床或者三期临床的时候错失与跨国药企合作的机会，无法借用他们的经验、临床实力，或里程碑付款等资金低于预期、直接因对方策略调整而遭遇“权益退回”，都会给产品的市场转化带来阻力。
而提升临床数据则意味着药效更好，市场竞争力更强，出海的成功率也会随之提升。南京传奇生物能与国际医药巨头强生达成合作，正是因为自身的产品力。
2017年，在医药界盛会美国临床肿瘤学会（ASCO）上，传奇生物向全球制药界同行和专家公布了自研CAR-T产品西达基奥仑赛（Cilta-cel）一期临床的早期数据：35名接受治疗的多发性骨髓瘤患者中，33人（94%）在治疗后2个月获得临床缓解，总缓解率为100%。这些数据一出满堂皆惊，也直接促成了强生愿意以保留平等权益的条件与传奇生物达成合作。Cilta-cel已经于去年3月在欧美日等市场上市。
在日益复杂的局势下，药企出海需要有漂亮的临床数据，更要有极强的判断力，才能平稳过冬。
编辑｜张毅
审核｜吴新
