近日，老牌中国Big Pharam出海喜讯频频。
继2月12日晚恒瑞医药宣布将抗肿瘤管线SHR2554（EZH2抑制剂）以总包7亿美元授权给美国Treeline公司后，2月13日石药集团将其Nectin-4 ADC（SYS6002）以总包6.93亿美元授权给Corbus公司。
(资料图片仅供参考)
在市场感叹“布局创新，姜还是老的辣”的同时，部分务实的投资人也在质疑这两笔交易的含金量。
恒瑞、石药这两笔交易存在共同的特点：交易对手方均为大家眼中的“小公司”，Treeline是2021年成立的初创公司（累计融资近5亿美元），Corbus的美股市值仅0.2亿美元。
众所周知，在美国制药史长河中，Biotech倒闭、卖身率极高，只有极少数公司能够进阶成为Big Pharma；同时，头部Big Pharma往往屹立不倒，更迭率较低。
01 小公司与大公司的选择：适合自己才是最好的
对于国内创新药企而言，虽然授权给Big Pharma拥有更高确定性（不至于“断粮”），但需辩证来思考。
大药企的认可无疑给“out”管线的创新药企带来强背书作用，好处显而易见。但市场未曾发现的是：越早期的管线授权，引入成本相对较低，若大药企未给与足够重视，往往可能首付款就是授权方获得的最终收益。
除了管线重视程度，临床开发的数量和排列的优先级也尤为重要，举例来看：截至2022年5月，诺华、辉瑞、强生在研临床管线数量分别为162个、96个、94个。
如何在MNC上百个在研管线中，排在较前的开发顺序级，完全依赖引进方的决策，授出方在MNC内并无讨价还价的地位。
翻开前几年的授权记录，明显能够看到一些早期授权交易的管线交易进度不尽人意。
2015年，康方生物将肿瘤免疫药物AK-107的全球独家开发和推广权授予默沙东，交易金额达到2亿美元，一时风光无两。
AK-107作为国内研发进度靠前的CTLA-4单抗，2017年在国内获批临床，而该管线最新的消息是2021年中国内进入三期临床阶段。
对比信达生物的CTLA-4，默沙东主导的AK-107临床进度显然较慢。
2020年信达生物的CTLA-4抗体IBI310获批临床，足足慢了康方生物AK-107近三年，但目前已经处于三期临床阶段。
将管线授权给小公司，并非一定是“三流之选”，市场更需核心考量交易对手方的实力与诚意。
小公司虽然“财力不济”，及市场担心其未来临床资源属性、商业化维度被Big Pharma降维打击，但好处在于这类合作方往往是国内创新药企们“坚实”的合作伙伴，更有可能全力以赴的推进购入管线的海外研发加速。
康方生物与Summit的合作，可以说刷新了市场对于License out理解的认知，一是超高的首付款（5亿美金），二是Summit的“项目公司”属性（背后是大佬的豪赌），三是康方生物在Summit中未来的话语权（夏总担任董事）。
这三要素，确保了Summit全力推进AK-112海外临床开发，同时康方生物也把“面子、里子”都赚足了。
值得注意的是，恒瑞医药的合作伙伴Treeline公司，跟Summit有一定相似之处，虽然公司2021年创立，背后站拥有众多顶尖资本背书（共募集4.73亿美元），但两大创始人Josh、Jeff分别是礼来子公司Loxo前CEO（该公司被礼来80亿美元收购）、诺华生物研究所前肿瘤全球负责人。
以上旨在说明，授权给MNC不一定是最佳选择，授权给小公司亦不一定不好，本质上还是授出方考量核心利益的博弈结果。
02 早期管线out价值再平衡
如何看待早期管线License out的影响，成为市场对创新药企业价值分析重要分歧议题。
行业内通行的共识是：越后期的管线，交易价值越大，不过风险与机会并存。
我们用三个例子分析创新药企将早期潜力分子License out的合理动机：
1）核心动机是资金层面的需求，最好的例子是我们最近分析的加科思，截至2022年6月底，公司现金及等价物约14.67亿人民币（够用2年左右），目前公司有5条进入临床管线，随着更多“全球新”的管线进入临床阶段，资金压力越发沉重，公司的研发重心必须有所抉择，所以才有了将BET、AuroraA、 Multiple KRAS、 iADC、P53等早期管线对外谈License。
2）背书层面的诉求。这种动机在一级项目又或者研发平台型新药企业尤为强烈，以和铂医药为例，由于其全人源抗体小鼠平台缺乏后期成药性较大的管线数据作为支撑，从而需要不断的Licnese out来让MNC进行背书，公司将双抗CLDN18.2/CD3双抗授予阿斯利康、与莫德纳等公司的技术合作证明了这一点，而一级市场的项目也可以从MNC背书的角度抬升项目估值。
再比如恒瑞医药本次的out，预计也是类似的考量，近年来恒瑞医药在海外动作频频，包括设立子公司、加大海外临床投入，急需一个或者多个交易来让市场认可其国际化成果，对其长期发展和市场认可度有着显著的影响。
3）Case by case，聚焦于管线的长远发展和发挥最大价值。以海思科将早期TYK2管线授权给Foresite Capital孵化项目公司为例，尽管公司在这个靶点上的进度是第一梯队，但考量到公司在海外的临床能力、对比海外潜在合作方效率和资金投入，在IND&临床一期阶段授出能够对公司产生最大价值；反过来看，以海思科持续推进美国环泊酚三期临床为例，公司一方面之所以不早点对外授权是担心合作方将该项目优先级放到自家管线中后段，另一方面则是想让环泊酚海外权益最大化，赚取后面的销售分成的大头。
所以，我们需要平衡Biotech早期License out交易对公司价值的内在影响，才能做出正确的决策判断。
03 交易结构的评估：以恒瑞的交易为例
License out的交易结构是判断交易价值的锚。
交易结构中，首先需要关注授权地区市场广阔程度，例如该地区人口和药物适应症的潜在患者人群；其次便是支付对价，包括首付款、里程碑费用（又分为研发里程碑和商业里程碑费用）和销售分成。
个人认为，首付款的重要性大于交易总额，后者代表管线未来潜在价值的大小，前者则是代表着买家对管线未来价值兑现概率的判断和信心，并且早期首付款的潜在沉默成本越大，管线在研发梯队的优先级越前，呈现正相关关系。
具体案例分析，恒瑞医药与Treeline的交易中，首付款近1100美元，而据恒瑞公开的SHR2554研发费用支出为8935万（并未马上覆盖成本）。里程碑付款中，有4500万美元研发里程碑是SHR2554在美国上市至首个适应症在许可区域内除美国外的某个国家首次进入医保才能完全获得，还有不超过6.5亿美元是销售里程碑。这意味着在SHR2554在美国获批上市前，恒瑞医药除了首付款再无其他潜在的里程碑收入。
不过，SHR2554并不在早前恒瑞海外子公司精选公示的核心管线之列，可以肯定这款早期的管线，或许只是公司出海布局的“一碟开胃小菜”。
统计2022年中国创新药企的十大License out交易，TOP10中ADC的交易占比过半，这意味着新型药物分子将是产生重磅交易的催化剂。
（图片来源：公开信息、康橙投资）
可以预期，恒瑞医药出海的“王炸”在ADC领域。
目前，恒瑞医药是国内ADC管线最丰富的企业，目前已累计有8款产品进入临床开发阶段。近日，创新药SHR-A1811被国家药品监督管理局药品审评中心拟纳入突破性治疗品种公示名单，首个商业化品种将近。
结语：对于一众的Biotech而言，百济神州、恒瑞医药等巨头是一个可仰视的锚，如果其出海成果能持续兑现，那么他们歌舞升平的时刻也不远了。
